从首次在国际上提出转录因子诱导分化治疗肿瘤的新策略；到首次在临床上成功实现实体瘤诱导肝肿瘤细胞转化，让肝癌细胞弃恶从善，改邪归正。海军军医大学第二附属医院（上海长征医院）消化内科主任谢渭芬教授领衔的课题组，十多年磨一剑，剑指慢性肝病诊疗关键技术和相关研究，层层破解慢性肝病演变、逆转与凋亡之迷，揭示了慢性肝病损伤再生和肝纤维的调控新机制，建立多种符合国情的慢性肝病诊治新技术和新方法，为临床治疗晚期肝癌提供全新治疗策略和药物，开创诱导分化治疗人类实体肿瘤先河。
近日，该项科研成果「慢性肝病诊疗关键技术的创新研究与临床应用」荣获2023年上海市科技进步奖一等奖。新华社、科技日报、健康报、医师报等媒体进行了报道。
一、破解慢性肝病的「肝再生细胞」之谜
我国是肝病大国，约25%的国人受肝脏疾病困扰。肝病进展多呈典型的三部曲，即「肝炎-肝硬化-肝癌」。在过去的二十多年中，肝病的诊断与治疗领域取得了令人瞩目的进步，然而，对于肝硬化的有效治疗手段仍然匮乏，晚期肝癌的治疗依旧充满挑战，肝病患者生活质量不高，长期生存率仍不理想。
肝细胞再生是肝脏损伤修复的关键科学问题。肝脏急性和慢性损伤过程常伴随着肝再生，但在肝硬化晚期，肝脏是否还具有再生能力一直是个不解之「谜」。谢渭芬教授课题组利用谱系追踪技术，发现重度肝损伤时，胆管细胞经过「双相细胞」转化成肝细胞参与再生，揭示了肝再生的全新机制，相关研究结果在国际权威期刊Cell Stem Cell发表后引起极大反响，著名肝病专家Michalopoulos教授在同期发表专文述评，认为这一发现为学界争论二十多年的肝脏细胞间的转分化问题提供清晰和结论性证据，也为今后该领域的研究奠定了实验和方法学基础。
肝纤维化是各种慢性肝病共有的病理改变，是各类慢性肝病进展至肝硬化、肝衰竭，也是大多数肝癌的必经之路。既往肝纤维化研究大多以肝星状细胞为核心展开，然而在临床防治上收效甚微，迄今尚无专门治疗肝纤维化的药物。
肝细胞核因子（HNFs）是一组对肝细胞发育和功能维持起关键作用的转录因子。谢渭芬团队发现HNFs可显著减轻肝纤维化，逆转早期肝硬化，提出保护肝细胞应成为治疗肝纤维化和慢性肝病的首要策略，而提高HNFs表达是保护肝细胞的最有效策略，为慢性肝病治疗提供新的思路。
二、老药新用治疗慢性肝病及其并发症
肝硬化是各种慢性肝病终末期表现，门静脉高压是肝硬化患者最严重的并发症和死亡原因。目前卡维地洛等预防门脉高压出血一线药物有效率仅约50%，且副作用较大。阿尔维林是一种临床上常用的解痉药，主要用于治疗各种腹痛和腹胀。谢渭芬团队在国际上首次阐明门静脉及其五羟色胺受体1A（HTR1A）在门脉高压中的作用，明确阿尔维林为HTR1A受体拮抗剂，可以显著降低门脉高压，且无低血压等全身循环系统副作用，这一老药新用为肝硬化门脉高压症的防治提供了一种安全有效全新的方法。
隐匿型肝性脑病（CHE）严重影响肝硬化患者生活质量和工作能力，但国内绝大多数医疗单位尚未常规开展筛查和有效治疗。谢渭芬教授组织国内18家医院开展多中心临床研究，发现肝硬化患者CHE发生率竟然高达50.4%。在建立国人斯特鲁普检测正常标准后，利用斯特鲁普试验结合数字连接测试B或系列打点试验「两部法」，显著提高CHE诊断的敏感性、特异性和准确率，为诊断CHE提供简便准确新方法。此外，课题组还发现小剂量利福昔明治疗失代偿期肝硬化，使腹水、出血、肝性脑病等肝硬化并发症发生率从55%降至23%，逆转隐匿型肝性脑病，显著提高患者生存率，降低治疗费用。
三、长征新疗法让晚期肝癌患者获益
长期以来，大家普遍认为，正常细胞一旦演变成肿瘤细胞，这种状态便是不可逆转的，即肿瘤细胞无法恢复成正常细胞。因此，手术、化疗、放疗、靶向和免疫治疗等传统治疗手段的目的就是要完全干净彻底地清除或杀灭肿瘤细胞。肿瘤诱导分化治疗是通过诱导剂促进肿瘤细胞向成熟阶段分化，改变其恶性生物行为，令其「改邪归正」，使之丧失肿瘤细胞恶性增殖和转移特性。其经典范例是用全反式维甲酸和砷剂治疗急性早幼粒细胞白血病。遗憾的是，肿瘤诱导分化治疗在其他肿瘤没有取得理想的疗效。
课题组通过大量的前期研究发现，肝细胞核因子（HNF4α）和肝细胞核因子（HNF1α）均可诱导肝癌细胞向肝细胞分化，提出「转录因子诱导分化理论」。经过十多年的探索，谢渭芬团队与相关公司合作，在国际上首先开展HNF4α治疗晚期肝癌的临床研究。结果显示HNF4α具有良好的安全性，显著抑制晚期肝癌患者肝脏肿瘤和转移瘤生长，开创诱导分化治疗人体恶性实体瘤的先河。
四、原创技术在全国广泛推广
十多年来，谢渭芬课题组的多项成果在国内100余家单位推广应用，牵头制定7部肝病相关共识意见，提升我国慢性肝病诊疗水平以及国际学术影响力。同时「HNFs治疗慢性肝病和恶性实体瘤」3个相关专利以1000万元转让，这个领域的又一次重要突破，为无数深陷绝境的病人带来了新的治疗希望。
站在「慢性肝病」这座山峰的顶端，新的难题如期而至。「从基础研究到临床转化的道路从来都不会是一帆风顺的，肝癌诱导分化治疗是一条没有人走过的路，也必定是一条艰辛曲折的路，但我们相信这是一条光明正确的路，也是一条完全自主创新之路」。谢渭芬教授表示，今后将进一步优化HNFs诱导分化治疗肝癌的「长征方案」，为肝癌等实体瘤治疗提供更为可靠有效的治疗方法，造福更多的患者。
本文为上海长征医院消化内科谢渭芬教授团队的医生介绍，也是这一领域的最新进展与专家意见：团队把转录因子诱导分化治疗从实验室推向临床，为肝硬化、门静脉高压等慢性肝病并发症以及晚期肝癌提供了全新的治疗思路。
